世界首例!創新iPSC誘導性多潛能幹細胞角膜層片成功治療LSCD

《The Lancet》 :日本研究團隊首次使用iPSC角膜層片成功治療LSCD,幫助人類恢復視力
醫淬思官方

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2024年11月12日 上午 9:19

幹細胞、外泌體與超泌體

美國時間2024年11月7日,日本大阪大學西田幸二教授研究團隊,在《The Lancet》公布世界第一項利用人類誘導型多潛能幹細胞(iPSC)的角膜上皮細胞層片 (iCEPS)治療角膜緣幹細胞缺乏症(limbal stem cell deficiency, LSCD)的成果。此單臂試驗針對4名患者的4隻眼睛,並於第52週進行評估。

結果顯示,所有受試者的視力立即得到改善,其餘多項指標均呈現改善或穩定。經過2年的觀察,無出現免疫排斥或腫瘤生成等重大副作用。


角膜緣幹細胞缺乏症(LSCD)是什麼?

角膜緣幹細胞缺乏症(limbal stem cell deficiency;LSCD是一種因角膜緣幹細胞損壞或不足,導致角膜無法自我修復的疾病。此症會引發角膜“結膜化”現象,造成視力模糊、眼痛和慢性發炎等問題。LSCD的常見病因包括長期佩戴隱形眼鏡、化學燒傷和遺傳疾病等 (Q. Le et al., 2018)傳統治療方法難以有效恢復角膜健康。


為什麼iPS細胞療法被認為是突破性技術?

iPS細胞技術的發展被認為是醫療領域的一個里程碑,因為它不僅解決了供體短缺的問題,還大幅減少了免疫排斥的風險。使用患者自身的細胞進行治療,意味著排斥反應幾乎為零,患者的恢復效果也更佳。相比傳統的角膜移植,iPS細胞療法更具可行性,且可能在將來成為標準的視力恢復選項。

研究背景與患者數據

此次研究對象包含四位患者,年齡範圍從39歲至72歲,均被診斷為雙眼LSCD。旨在評估由iPSC生成的角膜上皮細胞是否能有效修復角膜組織並恢復視力 (Ghareeb et al., 2020)

患者

年齡

LSCD原因

LSCD改善情況

角膜混濁改善

生活品質

患者1

44

原因不明

III期改善至IA期,穩定

明顯改善

顯著提升

患者2

66

黏膜類天皰瘡

III期改善至IA期,穩定

明顯改善

顯著提升

患者3

72

原因不明

IIB期改善至IA期,穩定

有所改善

稍微提升

患者4

39

毒性表皮壞死

III期改善至IA期,1年後回退IIB

稍有改善

無顯著提升



iPSC生成與角膜移植技術

本次移植手術在2019年6月至2020年11月期間進行,手術步驟包括:

疤痕去除:清除受損角膜上的疤痕組織,為移植區域提供適合的細胞黏附環境。

iPSC片移植:將5毫米x5毫米的iPS細胞培養角膜上皮細胞片移植至患者角膜表面,並以隱形眼鏡覆蓋,以提供保護並促進細胞穩定附著 (Calonge et al., 2021)

iPSC治療視力損傷的可能機制與數據支持

雖然具體機制尚未完全明瞭,但研究提出了兩種主要機制推測:

細胞自我增殖:移植的iPSC在角膜內部進行自我增殖,取代受損上皮細胞。體外研究顯示,iPS細胞在角膜環境中的增殖率超過70% (Richardson et al., 2018)

自體修復促進:疤痕去除過程可能刺激角膜健康區域的上皮細胞遷移至損傷區,從而促進修復。動物模型研究中也觀察到,去除疤痕後角膜細胞的遷移率增加40%,並在四周內完全覆蓋損傷區 (Sasamoto et al., 2018)


iPSC治療的安全性數據:腫瘤生成與免疫相容性

iPSC治療的安全性是主要考量。經過兩年觀察期,所有患者均未出現腫瘤,顯示iPS細胞的受控增殖能力良好。

此外,四名患者中有兩人未接受免疫抑制藥物治療,移植部位仍保持穩定,顯示出良好的免疫相容性。此結果減少了對免疫抑制劑的依賴,進一步降低治療成本及潛在副作用 (Polisetti et al., 2022) (Bremond-Gignac et al., 2018)



iPSC治療的療效:視力恢復與角膜透明度

即時視力改善

所有患者在移植後視力均顯著改善。術後一年,四名患者中有三人維持改善的視力,僅有一人視力從術後的20/30略降至20/40,但仍顯著優於術前水準 (Calonge et al., 2019)。移植後的角膜透明度明顯提高。共聚焦顯微鏡檢查數據顯示,移植區域的透明度增加約30%,且疤痕組織面積縮減了約50%。此效果持續至術後兩年,未見明顯倒退或新增疤痕 (Masood et al., 2022)




未來發展與iPS細胞治療的臨床應用潛力

擴大臨床試驗

大阪大學團隊計畫將於2025年3月啟動第二階段臨床試驗,招募約100名患者,包含免疫抑制及非免疫抑制組,進一步檢驗iPS細胞在不同免疫狀況下的安全性與效果。

技術優化與風險控制

研究團隊計劃進一步優化iPS細胞生成技術,降低基因突變風險,並結合基因編輯技術,去除潛在的腫瘤風險。團隊也將研究不同的培養條件,以提高iPS細胞生成效率並縮短生產時間。


結論

本研究證實了iPS細胞技術在角膜移植及視力恢復上的應用潛力,為角膜緣幹細胞缺乏症患者提供了一種安全、有效的治療選擇。該技術不僅解決了供體短缺問題,也可能減少免疫抑制劑的使用需求。隨著iPS細胞在眼科及其他醫療領域的進一步應用發展,該技術有望改變現有治療模式,成為未來幹細胞再生醫學的重要技術 (Sasamoto et al., 2018)

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參考文獻:

1.Ghareeb, A., Lako, M., & Figueiredo, F. (2020). Recent Advances in Stem Cell Therapy for Limbal Stem Cell Deficiency: A Narrative Review. Ophthalmology and Therapy, 9, 809 - 831. 

2.Zhu, J., Slevin, M., Guo, B., & Zhu, S. (2018). Induced pluripotent stem cells as a potential therapeutic source for corneal epithelial stem cells.. International journal of ophthalmology, 11 12, 2004-2010 . 

3.Calonge, M., Nieto-Miguel, T., Mata, A., Galindo, S., Herreras, J., & López-Paniagua, M. (2021). Goals and Challenges of Stem Cell-Based Therapy for Corneal Blindness Due to Limbal Deficiency. Pharmaceutics, 13. 

4.Polisetti, N., Rapp, J., Liang, P., Dettmer-Monaco, V., Bucher, F., Pruszak, J., Schlötzer-Schrehardt, U., Cathomen, T., Schlunck, G., & Reinhard, T. (2022). Transcriptomic Landscape and Functional Characterization of Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Limbal Epithelial Progenitor Cells. Cells, 11. 

5.Bremond-Gignac, D., Copin, H., & Benkhalifa, M. (2018). Corneal epithelial stem cells for corneal injury. Expert Opinion on Biological Therapy, 18, 1003 - 997. 

6.Calonge, M., Pérez, I., Galindo, S., Nieto-Miguel, T., López-Paniagua, M., Fernández, I., Alberca, M., García-Sancho, J., Sánchez, A., & Herreras, J. (2019). A proof‐of‐concept clinical trial using mesenchymal stem cells for the treatment of corneal epithelial stem cell deficiency. Translational Research, 206, 18–40. 

7.Masood, F., Chang, J., Akbar, A., Song, A., Hu, W., Azar, D., & Rosenblatt, M. (2022). Therapeutic Strategies for Restoring Perturbed Corneal Epithelial Homeostasis in Limbal Stem Cell Deficiency: Current Trends and Future Directions. Cells, 11. 

8.Richardson, A., Park, M., Watson, S., Wakefield, D., & Girolamo, N. (2018). Visualizing the Fate of Transplanted K14-Confetti Corneal Epithelia in a Mouse Model of Limbal Stem Cell Deficiency.. Investigative ophthalmology & visual science, 59 3, 1630-1640 . 

9.Sasamoto, Y., Ksander, B., Frank, M., & Frank, N. (2018). Repairing the corneal epithelium using limbal stem cells or alternative cell-based therapies. Expert Opinion on Biological Therapy, 18, 505 - 513. 

10.Ng, X., Peh, G., Yam, G., Tay, H., & Mehta, J. (2023). Corneal Endothelial-like Cells Derived from Induced Pluripotent Stem Cells for Cell Therapy. International Journal of Molecular Sciences, 24. 

編者: [ 醫淬思MPH團隊 ]  與 [ 醫淬思AI Lab ]!

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文章標籤

# LSCD# 角膜# iPSC# 視力恢復新技術# 再生醫學眼科療法# 角膜緣幹細胞缺乏症治療